Tworzenie nowych włókien mięśniowych Odkryto nowy czynnik regulujący regenerację mięśni

Naukowcy z tej instytucji zidentyfikowali nieznany dotąd czynnik regulujący różnicowanie komórek macierzystych mięśni: białko leiomodina 1 (LMOD1). W przypadku braku LMOD1 tworzenie włókien mięśniowych jest znacznie upośledzone; natomiast gdy jego produkcja ulega zwiększeniu, przyspiesza się tworzenie nowych włókien mięśniowych. Wyniki te dostarczają nowych informacji na temat molekularnych podstaw regeneracji mięśni.

Mięśnie szkieletowe potrafią w znacznym stopniu samodzielnie się odbudować po urazie. Odpowiadają za to komórki macierzyste mięśni, które w zdrowym mięśniu znajdują się głównie w stanie spoczynku. Jednak po urazie ulegają one aktywacji, zaczynają się namnażać, a następnie przekształcają się w wyspecjalizowane komórki mięśniowe (różnicowanie). Komórki te łączą się następnie ze sobą lub z już istniejącymi włóknami mięśniowymi, tworząc w ten sposób nowe lub zregenerowane włókna mięśniowe.

Cały ten proces ma ogromne znaczenie dla naprawy i odnowy mięśni. Jednak wraz z wiekiem zdolność ta ulega osłabieniu. Również choroby mogą powodować zaburzenia w procesie tworzenia nowych włókien mięśniowych. Jakie dokładnie przełączniki molekularne decydują o tym, kiedy komórka macierzysta mięśnia przechodzi ze stanu początkowego do fazy różnicowania, jest jak dotąd tylko częściowo zrozumiałe. Właśnie tym zagadnieniem zajmuje się najnowsze badanie opublikowane w czasopiśmie „eLife”.

Zespół badawczy pod kierownictwem dr. Alessandro Ori z Instytutu Badań nad Starzeniem się im. Leibniza – Instytutu im. Fritza Lipmanna (FLI) w Jenie oraz prof. Julii von Maltzahn z Uniwersytetu Technicznego w Cottbus-Senftenbergu zbadał, jakie zmiany zachodzą w całym profilu białkowym komórki macierzystej mięśnia, gdy zaczyna ona różnicować się w zróżnicowaną komórkę mięśniową.

Badanie tysięcy białek w perspektywie czasowej

W ramach swoich badań naukowcy przeanalizowali, korzystając z proteomiki spektrometrycznej, ponad 6 000 białek w pierwotnych komórkach mięśniowych myszy w różnych momentach procesu różnicowania. Dzięki temu mogli nie tylko ustalić, jakie białka były obecne, ale także prześledzić, kiedy zmieniały się ich ilości w trakcie rozwoju komórek mięśniowych.

„Naszą uwagę zwróciło w szczególności białko, którego ilość ulegała radykalnej zmianie zwłaszcza na początku procesu różnicowania” – relacjonuje dr Alessandro Ori. Białko leiomodina 1 (LMOD1) należy do tzw. nukleatorów aktyny i pomaga w tworzeniu nowych włókien aktynowych. Aktyna jest ważnym składnikiem szkieletu komórkowego – dynamicznej struktury, która nadaje komórkom ich kształt i bierze udział w licznych procesach ruchu, wzrostu i przebudowy. Wyniki badań wykazały jednak, że LMOD1 najwyraźniej pełni jeszcze inne funkcje, ponieważ jego stężenie wzrasta już we wczesnej fazie różnicowania komórek mięśniowych i wpływa na to, czy komórki te mogą z powodzeniem przekształcić się w nowe włókna mięśniowe.

Bez LMOD1 tworzenie nowych włókien mięśniowych ulega zahamowaniu

Aby ustalić, czy LMOD1 jest rzeczywiście niezbędny do tworzenia mięśni, czy też występuje jedynie równolegle z tym procesem, celowo zmniejszono ilość tego białka w pierwotnych komórkach mięśniowych. Wraz ze zmniejszeniem poziomu LMOD1 tworzenie miotubów – prekursorów nowych włókien mięśniowych – uległo znacznemu upośledzeniu. W rezultacie doszło do nagromadzenia komórek, które nie zakończyły pomyślnie procesu różnicowania, co spowodowało powstanie jedynie krótszych struktur zawierających mniej jąder komórkowych.

Natomiast zwiększona synteza LMOD1 spowodowała znacznie szybsze tworzenie się nowych włókien mięśniowych. Komórki tworzyły wcześniej w pełni zróżnicowane miotuby, które były ponadto dłuższe i zawierały więcej jąder komórkowych. Analizy proteomiczne potwierdziły, że w tych warunkach komórki przybierały charakterystyczny wzór molekularny wczesnego tworzenia się mięśni.

Związek ten udało się wykazać również w żywym organizmie: w modelu mysim po urazie mięśnia stężenie LMOD1 w regenerującym się mięśniu wzrosło. W początkowej fazie odbudowy włókien mięśniowych białko to było tam wyraźnie wykrywalne. Wyniki te stanowią zatem wyraźną wskazówkę, że LMOD1 aktywnie wspiera różnicowanie miogeniczne.

„Byliśmy zaskoczeni, widząc, jak wcześnie białko to odgrywa rolę w procesie różnicowania” – relacjonuje prof. Julia von Maltzahn z BTU Cottbus-Senftenberg. 

„”

Nasze wyniki wskazują, że LMOD1 to znacznie więcej niż tylko element szkieletu komórkowego: wpływa on na kluczowy proces regulacyjny, który decyduje o tym, w jaki sposób komórki macierzyste mięśni tworzą nowe włókna mięśniowe.

Prof. Julia von Maltzahn von der BTU Cottbus-Senftenberg

Wzajemne oddziaływanie na poziomie molekularnym z białkiem SIRT1

Szczególnie interesujące było jeszcze jedno odkrycie. LMOD1 najwyraźniej nie działa samodzielnie, lecz wiąże się z SIRT1 – enzymem, który między innymi reguluje aktywność białek i genów, a którego znaczenie w procesie różnicowania komórek mięśniowych jest już znane.

Naukowcom udało się wykazać, że LMOD1 i SIRT1 oddziałują na siebie, a LMOD1 wpływa na rozmieszczenie przestrzenne SIRT1 w komórce. Związek ten jest szczególnie wyraźny na początku procesu różnicowania. W przypadku zwiększonej produkcji LMOD1 zmienia się rozmieszczenie SIRT1: zmniejsza się wówczas udział SIRT1 w jądrze komórkowym. „W ten sposób nasze badanie przedstawia nowy obraz: LMOD1 jest nie tylko elementem cytoszkieletu, ale wydaje się również, że poprzez regulację przestrzennego rozmieszczenia i aktywności SIRT1 bierze udział w sterowaniu programem genetycznym różnicowania komórek mięśniowych” wyjaśnia dr Ellen Späth, była doktorantka w FLI, główna autorka badania, a obecnie postdoktorantka w firmie Genentech Inc. w USA.

Związek z procesem starzenia się

Szczególnie interesująca z punktu widzenia badań nad starzeniem się jest obserwacja, że zwiększone stężenie białka LMOD1 stwierdzono przede wszystkim w komórkach macierzystych mięśni starszych myszy. W badaniach uwzględniono młode, stare i bardzo stare osobniki. Rodzi to ważne nowe pytanie: czy zmieniona regulacja LMOD1 może przyczyniać się do związanych z wiekiem zmian w komórkach macierzystych mięśni? Zmiany te występują bowiem w fazie życia, w której zdolność regeneracyjna mięśni coraz bardziej słabnie.