Naprawa serca Rozwijające się serce ma swój własny sposób kierowania wzrostem

Naukowcy przeprowadzili badania na myszach oraz na „mini-sercach” — wyhodowanych w laboratorium ludzkich organoidach 3D, które naśladują cechy rozwijającego się serca. Wyniki tych badań mogą ostatecznie mieć znaczenie dla regeneracji serca po zawale.

Chicago/USA – Skąd rozwijające się serce wie, do jakich rozmiarów ma urosnąć?

Naukowcy z Northwestern Medicine odkryli nieoczekiwany element odpowiedzi: naczynia limfatyczne, od dawna znane z transportu płynów i komórek odpornościowych, wysyłają również sygnały do różnych typów komórek serca, które pomagają regulować wzrost serca. Zrozumienie tej komunikacji może ostatecznie mieć znaczenie dla regeneracji serca po zawale i może stanowić podstawę przyszłych metod badania wrodzonych wad serca – stwierdzili autorzy badania.

„Niektóre z mechanizmów, które pomagają regulować wzrost serca w trakcie rozwoju, mogą mieć również znaczenie w przypadku uszkodzenia serca u osoby dorosłej” – powiedział główny autor badania Guillermo Oliver, profesor metabolizmu limfatycznego im. Thomasa D. Spiesa w Feinberg School of Medicine na Uniwersytecie Northwestern. „Zrozumienie tej zależności może ostatecznie dostarczyć nam nowych informacji na temat tego, jak serce reaguje na zawał serca i jak się regeneruje po nim”.

Badanie zostało niedawno opublikowane w czasopiśmie „Genes and Development”.

Naukowcy wykorzystali sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek oraz genetycznie zmodyfikowane modele myszy, aby zidentyfikować szlak sygnałowy łączący naczynia limfatyczne serca, zewnętrzną warstwę serca (epikard) oraz kluczowe geny odpowiedzialne za wzrost, które wspólnie pomagają regulować wzrost serca.

Badanie opiera się na wcześniejszych odkryciach laboratorium Olivera, które wykazały, że naczynia limfatyczne wydzielają białko zwane reelinem, które wspomaga wzrost serca poprzez stymulowanie proliferacji kardiomiocytów, czyli procesu, w którym komórki mięśnia sercowego dzielą się, tworząc nowe komórki. Obecne badania wskazują, że wpływ Reelinu wykracza poza komórki mięśnia sercowego, pomagając w utrzymaniu epikardu – cienkiej warstwy tkanki otaczającej serce, która ma zasadnicze znaczenie dla prawidłowego rozwoju serca.

Zespół odkrył, że w sercach pozbawionych reeliny pochodzącej z układu limfatycznego wystąpiły znaczne wady nasierdzięcia oraz utrata niektórych określonych populacji fibroblastów — komórek, które pomagają budować i wzmacniać strukturę serca. Badacze zaobserwowali również zmniejszoną liczbę komórek nasierdziowych wyrażających dwa kluczowe czynniki sercowe: czynnik transkrypcyjny WT1 oraz czynnik wzrostu insulinopodobny IGF-1 (insulin-like growth factor-1).

„Niedawno zidentyfikowaliśmy układ naczyń limfatycznych serca jako nieoczekiwany czynnik regulujący wielkość serca w trakcie rozwoju embrionalnego” – powiedział Oliver, który jest również członkiem Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern. „W niniejszym badaniu, łącząc sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek z modelami myszy o utracie funkcji, odkrywamy kolejną nową i nieoczekiwaną sieć regulacyjną o kluczowym znaczeniu, która również bierze udział w tym procesie”.

Wyniki tych badań mogą pomóc w znalezieniu odpowiedzi na jedno z najbardziej fundamentalnych pytań biologii rozwojowej: w jaki sposób narządy osiągają właściwe rozmiary.

„Gdy brakuje reeliny, epikard jest uszkodzony” – powiedział Oliver. „Wiemy, że w normalnych warunkach Reelin reguluje proliferację kardiomiocytów, ale teraz wiemy również, że ma on kluczowe znaczenie dla utrzymania i rozrostu innych typów komórek serca, w tym epikardium i fibroblastów, a także dla ekspresji genów WT1 i IGF-1, które odpowiadają za wzrost serca”.

Aby zbadać, w jaki sposób Reelin oddziałuje na tkankę ludzką, naukowcy wykorzystali wyhodowane w laboratorium ludzkie „epikardioidy” – trójwymiarowe organoidy naśladujące cechy rozwijającego się serca. Poddanie tych mini-serc działaniu białka Reelin spowodowało wzrost ekspresji wielu markerów epikardialnych, co wskazuje, że białko to sprzyjało różnicowaniu komórek epikardialnych, potwierdzając hipotezę, że Reelin bezpośrednio wpływa na utrzymanie epikardu podczas rozwoju oraz indukuje różnicowanie epikardialne w sercu dorosłego osobnika.

Wyniki badań sugerują, że korzystny wpływ układu limfatycznego podczas uszkodzenia serca u dorosłych może być częściowo pośredniczony przez reelin, który reaktywuje uśpione epikardium, co prowadzi do skuteczniejszej regeneracji – powiedział Oliver.

„Ekspresja białka Reelin w naczyniach limfatycznych serca stopniowo maleje po urodzeniu i staje się prawie niewykrywalna już w siódmym dniu” – powiedział Oliver. „Ten poporodowy spadek zbiega się w czasie z ustaniem regeneracji serca u nowonarodzonych myszy, co sugeruje, że utrata białka Reelin może przyczyniać się do zatrzymania tych procesów”.

Oliver i jego zespół badawczy podejrzewają obecnie, że naczynia limfatyczne mogą pełnić rolę systemów monitorujących cały organ, pomagających ustalić, kiedy proces wzrostu dobiegnie końca.

„Nasza hipoteza zakłada, że układ limfatyczny może pełnić rolę systemu kontroli jakości na poziomie narządu” – powiedział Oliver. „Układ limfatyczny, rozwijając się w organ i monitorując takie parametry funkcjonalne, jak ciśnienie płynu śródmiąższowego, gromadzenie się produktów przemiany materii oraz sztywność tkanek, mówi: »W porządku, wszystko wygląda dobrze; róbcie się dalej, mnożcie się dalej. A potem, w pewnym momencie, gdy będzie już wystarczająco dobrze, zatrzymajcie się«”.

Badanie zostało sfinansowane z grantów Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) o numerach RO1HL151388, RO1HL162800, R35GM158171, R01EY032609 oraz nagrodą dla młodych naukowców Fundacji Brightfocus o numerze M2021018N.