Zrozumieć proces starzenia się Dlaczego duże psy starzeją się szybciej

Dlaczego duże psy zazwyczaj żyją krócej? Badanie przeprowadzone na 864 psach wskazuje na związek między wielkością ciała a szybszą utratą metylacji DNA w regionach zawierających „geny skaczące”. Wyniki te dostarczają potencjalnego molekularnego wyjaśnienia różnic w procesie starzenia się psów, choć nadal nie jest jasne, czy zmiany te przyczyniają się do przyspieszenia tego procesu.

Wśród ssaków większe rozmiary gatunku zazwyczaj oznaczają dłuższą długość życia, która waha się od zaledwie kilku lat u myszy do prawie 200 lat u niektórych wielorybów.

Jednak gdy przyjrzymy się poszczególnym gatunkom, często obserwujemy zjawisko odwrotne — mniejsze osobniki żyją dłużej niż młodsze. Widzimy to na przykład u psów.

Miłośnicy psów i ich właściciele od dawna doświadczają tego zjawiska, ponieważ psy większych ras zazwyczaj rosną szybciej i umierają wcześniej niż psy mniejsze. Dlatego naukowcy intensywnie pracują nad zbadaniem i zrozumieniem przyczyn tego zjawiska, zwanego „psimi latami”, które może skrócić czas, jaki zwierzęta te spędzają z ludźmi.

„Psy stanowią wyjątkowy model pozwalający zrozumieć proces starzenia się, ponieważ w obrębie jednego gatunku występują u nich ogromne różnice w długości życia” – powiedział główny autor badania Noah Snyder-Mackler, profesor na Wydziale Nauk Przyrodniczych oraz w Centrum Ewolucji i Medycyny Uniwersytetu Stanowego Arizony.

Duże psy nie tylko umierają wcześniej, ale są też bardziej podatne na wiele chorób związanych z wiekiem. A to, czego naukowcy mogą się dowiedzieć o starzeniu się psów, może stanowić ważne źródło wiedzy również na temat starzenia się ludzi.

„Ponieważ są zwierzętami towarzyszącymi, mogą również stanowić potężny model o bezpośrednim znaczeniu dla zdrowia ludzkiego. Życie z nami oznacza, że dzielimy doświadczenia i środowisko, a nasza miłość do zwierząt domowych sprawia, że zapewniamy im pożywienie, aktywność fizyczną i opiekę zdrowotną przez całe życie – co oznacza, że wiele wniosków wyciągniętych na podstawie badań nad naszymi krócej żyjącymi zwierzętami możemy przenieść na ludzi” – powiedziała Snyder-Mackler.

Teraz być może wiemy, dlaczego.

Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu Stanowego w Arizonie dostarcza pierwszego przekonującego wyjaśnienia molekularnego tego, dlaczego duże psy żyją krócej: odpowiedź może leżeć w tym, jak cechy charakterystyczne starzenia się zmieniają strukturę psiego DNA.

Skaczące geny

Opierając się na danych dotyczących 864 psów objętych projektem Dog Aging Project, zespół naukowców sporządził mapę wzorców metylacji DNA w całym genomie. Metylacja DNA stanowi część epigenomu, który wpływa na stopień aktywacji lub dezaktywacji genów bez zmiany sekwencji DNA w poszczególnych genach. Epigenom reaguje również na czynniki środowiskowe, takie jak dieta czy stres, a co najważniejsze w kontekście niniejszych badań, metylacja DNA jest uznanym chemicznym wskaźnikiem starzenia się i regulacji DNA.

Z ich badań wynika, że starzenie się wiąże się z postępującą utratą tych znaków regulacyjnych, zwłaszcza w regionach genomu znanych jako „geny skaczące” lub elementy transpozycyjne. Stwierdzono, że jedna z klas tych genów skaczących, zwana LINE1, stanowi kluczowy czynnik różnic w procesie starzenia się organizmów.

Elementy LINE1 potrafią kopiować się i wstawiać w różnych miejscach genomu, przeskakując z chromosomu na chromosom i powodując przy tym uszkodzenia DNA. Chociaż ich aktywność jest zazwyczaj ograniczana przez metylację DNA, może ona wzrosnąć w przypadku utraty tych znaków regulacyjnych — proces ten wiąże się z niestabilnością genomową, nowotworami i innymi chorobami związanymi z wiekiem.

„Odkryliśmy, że regulacja epigenetyczna elementów transpozycyjnych — zwłaszcza LINE1 — wydaje się być głównym czynnikiem wpływającym na tempo starzenia się różnych psów” — powiedziała Snyder-Mackler.

Badanie wykazało, że ponad 40 procent regionów genomu związanych z LINE1 traci metylację wraz z wiekiem, co czyni je klasą elementów transpozycyjnych najbardziej dotkniętą tym zjawiskiem. Utrata ta nie jest równomiernie rozłożona wśród psów: u większych ras obserwuje się znacznie szybszy spadek poziomu metylacji.

Średnio u psów ras olbrzymich obserwowano rocznie spadek metylacji LINE1 o około 35% większy niż u psów ras małych.

„To jeden z najwyraźniejszych znaków molekularnych, jakie dotychczas zaobserwowaliśmy, który pokrywa się z dobrze znanym zjawiskiem zależności między wielkością a długością życia u psów” – powiedział współautor badania Blaise Mariner, który jest również naukowcem w Szkole Nauk o Życiu oraz Centrum Ewolucji i Medycyny na Uniwersytecie Stanowym Arizony (ASU). „Sugeruje to, że szybsze starzenie się większych psów może wynikać, przynajmniej częściowo, z ograniczonej kontroli nad tymi »skaczącymi genami«”.

Seks i starzenie się

Badanie ujawniło również zaskakujące różnice między kobietami (które mają dwa chromosomy X, czyli XX) a mężczyznami (którzy mają chromosomy XY). Stwierdzono, że elementy LINE1 na chromosomie X są bardziej metylowane u mężczyzn niż u kobiet. Sugeruje to, że u kobiet aktywność tych elementów może być wyższa, co potencjalnie wpływa na specyficzne dla płci wzorce starzenia się.

„To był nieoczekiwany wynik” – powiedziała Brianah McCoy, która współkierowała tymi badaniami w trakcie studiów doktoranckich w Centrum Ewolucji i Medycyny przy Wydziale Nauk o Życiu Uniwersytetu Stanowego Arizony (ASU). „Podważa on niektóre z naszych założeń dotyczących regulacji chromosomu X i podkreśla złożoność starzenia się epigenetycznego”.

Poza konkretnymi wynikami badania podkreślają one znaczenie epigenetyki w kształtowaniu zdrowia i długowieczności. Podczas gdy sekwencje genetyczne pozostają w dużej mierze niezmienne, znaki epigenetyczne zmieniają się w czasie oraz w odpowiedzi na czynniki środowiskowe, co stanowi potężne narzędzie do badania biologii starzenia się.

Skala badania była również godna uwagi, ponieważ było to jedno z największych tego typu badań. W ramach analizy 864 genomów psów konieczne było zmapowanie i zsekwencjonowanie ponad 3 milionów miejsc metylacji w dużej i zróżnicowanej grupie psów. Tylko dzięki temu ogromnemu przedsięwzięciu zespół był w stanie wykryć wzorce, które pozostałyby niewidoczne w mniejszych zbiorach danych.

„Duże, wspólne przedsięwzięcia, takie jak Dog Aging Project, mają zasadnicze znaczenie dla uzyskania tego rodzaju wniosków” – powiedziała Snyder-Mackler. „Pozwalają nam one powiązać zmiany molekularne z rzeczywistymi różnicami w stanie zdrowia i długości życia”.

Psy towarzyszące

Ostatecznie wyniki tych badań mogą mieć znaczenie nie tylko dla psów, ale także dla ich ludzkich opiekunów.

„Nasze badania sugerują, że elementy transpozycyjne mogą stanowić fundamentalną część procesu starzenia się u ssaków” – powiedziała Snyder-Mackler. „Jeśli tak jest, ukierunkowanie działań na te elementy lub mechanizmy, które je regulują, mogłoby stanowić obiecujący kierunek dla przyszłych terapii mających na celu wydłużenie okresu zdrowia u ludzi”.

Chociaż konieczne są dalsze badania, aby ustalić, czy aktywność LINE1 jest przyczyną, czy skutkiem starzenia się, badanie to dostarcza mocnych dowodów na to, że zmiany epigenetyczne w tych regionach genomu są charakterystyczną cechą starzenia się biologicznego — oraz potencjalnym czynnikiem wpływającym na jego zmienność.

W miarę jak naukowcy coraz lepiej poznają molekularne mechanizmy starzenia się, jedno staje się jasne: sekrety dłuższego i zdrowszego życia mogą tkwić nie tylko w naszych genach, ale także w tym, jak są one regulowane w miarę upływu czasu.

Artykuł oryginalny: Starzenie się epigenetyczne i zaburzenia regulacji transpozonów odzwierciedlają skrócenie długości życia u psów związane z wielkością; Science; DOI:10.1126/science.aeb2986