Opracowano nanocząsteczki polimerowe aktywowane światłem Miedź i światło w walce z nowotworami opornymi na leczenie

Substancje czynne zawierające miedź są uważane za obiecujące podejście w leczeniu nowotworów opornych na terapię. Naukowcy z Uniwersytetu Ruhr w Bochum opracowali aktywowane światłem nanocząsteczki polimerowe, które w sposób ukierunkowany uwalniają kompleksy miedziowe w komórkach nowotworowych i wywołują tam nową formę programowanej śmierci komórkowej zwaną „cuproptosą”.

Pomimo znacznych postępów w medycynie onkologicznej nowotwory nadal należą do najczęstszych przyczyn zgonów na całym świecie. Klasyczne leki chemioterapeutyczne, takie jak cisplatyna, zazwyczaj oddziałują na kluczowe procesy podziału komórek lub wywołują określone rodzaje śmierci komórkowej, np. apoptozę. Wiele komórek nowotworowych rozwija jednak w trakcie leczenia złożone mechanizmy oporności. Należą do nich m.in. zmniejszone wchłanianie substancji czynnej, wzmożone procesy naprawy DNA, zwiększona aktywność transporterów efluksowych lub zmiany w szlakach sygnałowych programowanej śmierci komórkowej. Szczególnie problematyczne są tzw. nowotwory wielooporne. Wykazują one oporność nie tylko na jeden lek, ale jednocześnie na kilka substancji czynnych o różnej budowie. W praktyce klinicznej prowadzi to często do niepowodzenia terapii i ograniczenia możliwości leczenia. W tym kontekście coraz większego znaczenia nabierają alternatywne formy programowanej śmierci komórkowej.

Cuproptosis – nowo odkryty mechanizm śmierci komórkowej zależny od miedzi

Szczególnie interesującym odkryciem ostatnich lat jest tak zwana kuproptoza. Jest to zależna od miedzi forma regulowanej śmierci komórkowej, która zasadniczo różni się od znanych mechanizmów, takich jak apoptoza, ferroptoza czy nekroza. Cuproptosis jest wywoływana przez nadmierne nagromadzenie miedzi wewnątrzkomórkowej. Miedź oddziałuje przy tym z lipoylowanymi enzymami mitochondrialnymi cyklu Krebsa. Prowadzi to do agregacji tych białek, a także do poważnych zaburzeń mitochondrialnego metabolizmu energetycznego. Ponadto dochodzi do destabilizacji białek zawierających klastry żelaza i siarki, co dodatkowo upośledza funkcjonowanie komórek. Szczególnie wrażliwe wydają się być komórki nowotworowe o wysokiej aktywności mitochondrialnej. Ukierunkowane wywoływanie cuproptosis jest zatem uważane za obiecujące podejście do leczenia nowotworów, które stały się oporne na klasyczne leki chemioterapeutyczne.

Kompleksy miedzi jako substancje czynne

Kompleksy miedziowe są od kilku lat przedmiotem intensywnych badań jako potencjalne substancje przeciwnowotworowe. Wiele z tych związków wykazuje wyraźne działanie cytotoksyczne wobec komórek nowotworowych. Jednocześnie jednak pojawiają się poważne wyzwania. Liczne kompleksy miedzi charakteryzują się ograniczoną stabilnością w warunkach fizjologicznych lub ulegają niespecyficznemu rozprowadzaniu w organizmie. Zwiększa to ryzyko wystąpienia niepożądanych skutków ubocznych w zdrowych tkankach. Ponadto przedwczesne uwolnienie jonów metalu może prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Kolejnym problemem jest brak kontroli nad miejscem i momentem aktywacji substancji czynnej. Właśnie w tym miejscu pojawiają się nowoczesne systemy nanocząsteczkowe, które mają umożliwić ukierunkowane i kontrolowane uwalnianie.

Opracowanie systemu nanocząstek aktywowanych światłem

Jednym z głównych wyzwań współczesnych terapii onkologicznych jest celowe uwalnianie substancji czynnych w tkance nowotworowej bez uszkadzania zdrowych tkanek. Obiecującym podejściem w tym zakresie jest chemioterapia fotoaktywowana. Polega ona na podaniu najpierw terapeutycznie nieaktywnej postaci substancji czynnej, która ulega aktywacji dopiero pod wpływem promieniowania o określonej długości fali. Dzięki temu można kontrolować uwalnianie substancji czynnej zarówno w przestrzeni, jak i w czasie. Szczególnie dobrze nadaje się do tego światło czerwone, ponieważ może ono wnikać stosunkowo głęboko w tkanki biologiczne.

W tym celu grupa badawcza Kargesa opracowała amfifilowy układ polimerowy, który w środowisku wodnym samodzielnie organizuje się w nanocząstki (patrz rys. 3A). Hydrofobowe jądro tych cząstek służy jako platforma transportowa dla wysoce aktywnego kompleksu miedzi(II), podczas gdy hydrofilowa powłoka zwiększa stabilność w środowisku biologicznym. Ponadto polimer zawiera fotosensybilizator BODIPY oraz łącznik wrażliwy na ROS. W warunkach fizjologicznych nanocząsteczki pozostają stabilne i nieaktywne terapeutycznie. Dopiero po naświetleniu światłem czerwonym fotosensybilizator ulega aktywacji i wytwarza reaktywne formy tlenu, w szczególności tlen singletowy. Te utleniają wrażliwy łącznik wewnątrz polimeru, co prowadzi do destabilizacji nanocząstek i ostatecznie do ich rozpadu (patrz rys. 3B). W wyniku tego rozpadu uwięziony kompleks miedzi(II) jest celowo uwalniany i może wywierać swoje działanie cytotoksyczne. Dużą zaletą tego systemu jest wysoka selektywność aktywacji substancji czynnej. Ponieważ uwalnianie następuje wyłącznie w naświetlanej tkance, możliwe jest ograniczenie ogólnoustrojowych skutków ubocznych przy jednoczesnym osiągnięciu wysokich lokalnych stężeń substancji czynnej w guzie.

Śmierć komórkowa spowodowana cuproptozą wywołaną światłem

Eksperymenty potwierdziły, że zaobserwowana cytotoksyczność wynika rzeczywiście z kuproptozy. Po podaniu leku zaobserwowano typowe zmiany w metabolizmie komórkowym, w tym znaczny spadek wewnątrzkomórkowego stężenia glutationu, a także zmiany w kluczowych białkach regulacyjnych mitochondriów. Ponadto naukowcy zaobserwowali charakterystyczne cechy cuproptosis i potwierdzili interakcję miedzi z lipoilowanymi białkami mitochondrialnymi. Wyniki pokazują, że dzięki połączeniu aktywacji światłem i uwalniania miedzi można osiągnąć ukierunkowane zakłócenie metabolizmu mitochondrialnego.

Skuteczność w zwalczaniu opornych komórek nowotworowych

W badaniach biologicznych nanocząsteczki wykazały po naświetlaniu silną aktywność wobec różnych linii komórek nowotworowych. Na szczególną uwagę zasługuje wysoka skuteczność wobec opornych na leki komórek raka piersi. Podczas gdy nanocząsteczki w ciemności praktycznie nie wykazywały cytotoksyczności, naświetlanie światłem czerwonym prowadziło do znacznego zmniejszenia żywotności komórek już w zakresie stężeń nanomolarnych. Aktywność ta utrzymywała się również w opornych liniach komórkowych, które były niewrażliwe na klasyczne substancje czynne, takie jak doksorubicyna czy tamoksyfen.

Wyniki te wskazują, że mechanizm kuproptozy może omijać istniejące mechanizmy oporności.

Perspektywy dla przyszłych terapii

Przedstawiona platforma łączy elementy chemii metaloorganicznej, chemii polimerów i fotochemii, tworząc wysoce kontrolowany system substancji czynnych. Szczególnie interesująca jest możliwość wyzwalania działania terapeutycznego wyłącznie w miejscu docelowym za pomocą światła. Nanomateriały reagujące na bodźce mogą w dłuższej perspektywie odegrać ważną rolę w onkologii precyzyjnej. Oprócz kompleksów miedziowych podobne strategie można potencjalnie zastosować również w przypadku innych substancji czynnych na bazie metali.

Ponadto celowe wywoływanie alternatywnych mechanizmów śmierci komórkowej otwiera nowe perspektywy w leczeniu nowotworów, które nie reagują już na konwencjonalne terapie.

Źródła literaturowe:

[1] Zimmermann i in. „Wywoływanie cuproptosisu za pomocą wysoce cytotoksycznego trójnożnego kompleksu Cu(II) w terapii przeciwnowotworowej”, Journal of Medicinal Chemistry, 2025

[2] Zimmermann i in. „Indukcja kuproptozy w opornych komórkach nowotworowych pod wpływem światła przy użyciu polimerowych nanocząstek BODIPY do chemioterapii fotoaktywowanej”, Advanced Functional Materials, 2026